不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤治疗方案
权威癌症研究机构美国国家癌症研究所 (NCI)对不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤的治疗方案：免疫疗法-双检查点抑制-CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂（伊匹木单抗联合纳武利尤单抗）。
免疫疗法（伊匹木单抗联合纳武利尤单抗）治疗不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤医学证据
一.以前未经治疗的患者。 在一项国际、随机、双盲试验 (CheckMate 067)中，945 名既往未经治疗的不可切除 III 期或 IV 期黑色素瘤患者以 1:1:1 的比例随机分配接受以下治疗：
1.第 1 组：单用 nivolumab（纳武利尤单抗）3 mg/kg 每 2 周一次加安慰剂；
2.第 2 组：纳武单抗（每 3 周 1 mg/kg）加伊匹木单抗（每 3 周 3 mg/kg，共 4 剂），随后每2周3mg纳武利尤单抗；
3.第 3 组：单独使用伊匹木单抗（每 3 周 3 mg/kg，共 4 剂加安慰剂）。
PFS 和 OS 是共同的主要终点。该研究旨在比较纳武单抗联合伊匹木单抗与伊匹木单抗单药治疗以及纳武利尤单抗单药治疗与伊匹木单抗单药治疗的组合；该研究无法比较 ipilimumab（伊匹木单抗）加nivolumab（纳武利尤单抗）与nivolumab（纳武利尤单抗）的组合。
根据在中心实验室通过免疫组织化学检测（阳性与阴性或不确定）、 BRAF突变状态（V600 突变阳性与野生型）和美国癌症联合委员会分期评估的肿瘤 PD-L1 状态对患者进行分层。 [1][证据等级：1iiA ]
a.基线特征包括 74% ECOG PS 为 0 的患者；36% 的 LDH 升高；31.5% 有BRAF突变；58% 患有 M1c 疾病。少数患者 (23.6%) 患有 PD-L1 阳性肿瘤。
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b.前瞻性定义的 PFS 联合主要分析发生在所有患者至少 9 个月的随访之后。单独使用nivolumab（纳武利尤单抗）或与ipilimumab（伊匹木单抗）联合治疗导致 PFS 明显长于单独使用 ipilimumab（伊匹木单抗）。结果在预先指定的分层因素中是一致的。纳武利尤单抗的中位 PFS 为 6.9 个月（95% CI，4.3-9.5），纳武利尤单抗加伊匹木单抗的中位 PFS 为 11.5 个月（95% CI，8.9-16.7），伊匹木单抗的中位 PFS 为 2.9 个月（95% CI，2.8-3.4）。
c.前瞻性指定的 OS 联合主要分析将在 28 个月时进行。有 467 人死亡，此时纳武利尤单抗组的 OS 率为 59%，联合组为 64%，伊匹木单抗组为 45%（联合组与伊匹木单抗组的 HR死亡，0.55 [98% CI， 0.42–0.72；P < .001]；纳武利尤单抗与伊匹木单抗的 HR死亡0.63 [98% CI，0.48–0.81；P < .001])。[2]
d.在一项至少随访 36 个月的描述性分析中，发现了以下数据：
1.纳武利尤单抗组的 OS 率为 52%，接受联合治疗的患者为 58%，伊匹木单抗组为 34%。
2.联合组未达到中位 OS（95% CI，38.2 个月 - 未达到）。单药 nivolumab（纳武利尤单抗）和 ipilimumab（伊匹木单抗）组的中位 OS 分别为 37.6 个月（95% CI，29.1–未达到）和 19.9 个月（95% CI，16.9–24.6）。
3.联合用药与伊匹木单抗的 HR死亡率为 0.55（99.5% CI，0.45–0.69；P < .001）；对于 nivolumab（纳武利尤单抗）与 ipilimumab（伊匹木单抗），HR 为 0.65（99.5% CI，0.53–0.80；P < .001）。
e.AE 在联合组中最高，需要仔细监测。纳武利尤单抗组 16.3% 的患者、易普利单抗组 27.3% 的患者和联合组 55% 的患者发生 3 至 4 级治疗相关 AE。治疗中止的最常见原因是两个单药治疗组的疾病进展——49% 的纳武单抗和 65% 的伊匹木单抗。联合组中最常见的停药原因是毒性（38%）。
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