系统性血管炎的形成原因相当复杂，一般认为与以下因素有关：
- 感染因素：某些致病微生物如细菌、病毒、立克次体、螺旋体、真菌等是明确的病因。这些病原体或其代谢产物可直接损害血管内皮细胞，引发血管炎性改变，也可介导免疫异常反应。例如，在感染性血管炎时，病原体在血管壁内大量增殖，在启动免疫反应之前或同时即可引致炎性细胞聚集和血管炎性反应。
- 理化因素：某些化学物质、药物、其他致敏原、烟草等，其致病抗原或有毒物质或其代谢产物，可直接损害血管内皮细胞引发血管炎性改变或介导免疫异常反应。
- 免疫异常介导：
- 免疫复合物介导：免疫复合物在血管壁沉积，可招引和激活补体、激肽、纤溶酶、中性粒细胞等，使其释放炎性介质，导致血管炎症、血管内血栓形成甚至血管坏死或破裂。这些致病性免疫复合物有些是在血管外形成，游离于血液中，再沉积于某些特定部位的血管壁上，有些是在血管壁原位形成。
- 抗体直接介导：某些自身抗体对血管内皮细胞或血管的其他成分有较强的亲和力并可与之紧密结合，直接形成抗原抗体复合物，招致已被激活的 T 细胞或吞噬细胞的攻击，引致血管炎症。
- 抗中性粒细胞胞质抗体介导：抗中性粒细胞胞质抗体是针对中性粒细胞胞质颗粒及单核细胞中溶酶体成分的抗体总称，如针对蛋白酶 - 3 抗体、髓过氧化酶、乳铁蛋白及组织蛋白酶 G 抗体。此种抗体可直接激活中性粒细胞和单核细胞释放炎性介质而引致血管炎症，如韦格纳肉芽肿、Churg - Strauss 综合征等的发病都与此相关。
系统性血管炎还可能与遗传因素有关，遗传易感者在微生物、毒素或药物等因素的触发下，容易引起针对这些外来抗原或物质的异常免疫应答，损伤血管壁，导致血管炎。
