多发性肌炎的形成原因尚未完全明确，目前认为与以下因素有关：
- 遗传因素：遗传因素可能增加多发性肌炎的易患性。研究发现，具有某些特定基因的人患病风险较高，如 HLA - D23 的人患有炎症性疾病的风险高，抗 JO - 1 抗体阳性的患者均有 HLA - DR52 基因。在高加索人中，约半数多发性肌炎患者与 HLA - DR3 相关，而 HLA - DR52 几乎见于所有的多发性肌炎患者。多发性肌炎家族也有报道，提示本病有基因遗传倾向。
- 免疫异常：多发性肌炎是一种自身免疫性疾病，患者的免疫系统会错误地攻击自身的肌肉组织，引发炎症和损伤。在患者体内可检测到各种自身抗体，以肌炎特异性抗体为主。患者肌肉活组织检查，常见炎性细胞（大多为淋巴细胞和巨噬细胞）浸润。在疾病活动期患者的外周血中，还可检测到可溶性 IL - 1 及 IL - 2 受体，这些受体常为活化的单核细胞和淋巴细胞所具有，证实本病是一种针对骨骼肌的由免疫细胞介导的免疫反应异常性疾病。
- 感染因素：某些病毒、细菌和寄生虫感染可能与多发性肌炎的发生有关。例如，EB 病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒等病毒感染后，可能引起免疫系统异常反应，从而导致多发性肌炎。有学者在患者的肌肉中发现类似粘液病毒或副粘液病毒的颗粒。弓形体感染的患者常有严重的肌肉病变，出现多发性肌炎样表现。
- 环境因素：环境污染和暴露于某些化学物质，如溴化物、汞等毒素，可能干扰免疫系统的正常功能，引发多发性肌炎。药物如青霉胺、利福平、糖皮质激素、齐多夫定和 3 - 羟 - 3 - 甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂等也可能诱发肌病，在临床上与特发性肌炎相似。手术、受伤等也可能与多发性肌炎的发生有关。
多发性肌炎的发生可能是遗传、免疫、感染、环境等多种因素相互作用的结果。
