和其他部位胆管癌一样，肝门部胆管癌的病因现在还没有完全研究清楚。但一些疾病被认为是高危因素。
原发性硬化性胆管炎（PSC）与胆管细胞癌，尤其是肝门部胆管细胞癌的相关性已得到充分确定。原发性硬化性胆管炎是一种胆道系统的炎症性疾病，可导致肝内胆管和/或肝外胆管纤维化和狭窄。接近30%的胆管细胞癌诊断于原发性硬化性胆管炎的患者中。
在成年患者中，胆道系统的先天性异常，包括Caroli病、先天性肝纤维化、胆总管囊肿，大约有15%的风险发生恶变。
其它因素还包括胆管结石、寄生虫感染、化学致癌物、病毒性肝炎、遗传因素等等。因此，有这些疾病的人更要引起注意！
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