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基因突变
MJD由位于染色体14q32.1区的MJD1基因突变引起。该基因第3外显子末端存在一段不稳定的CAG三核苷酸重复序列，正常情况下重复次数为14-47次，而患者因扩展突变导致重复数增至60-84次。这种异常扩增使基因编码的ataxin-3蛋白末端形成多聚谷氨酰胺链（PolyQ），其正常功能尚不明确，但异常扩展的PolyQ链具有神经毒性。 -
蛋白质异常聚集
突变的ataxin-3蛋白易在神经元内形成核内包涵体（NII），这些包涵体由异常折叠的多聚谷氨酰胺链聚集而成，可能干扰细胞核功能并引发神经元死亡。研究还发现，ataxin-3与DNA修复蛋白（如HHR23）的异常相互作用可能进一步影响核苷酸切除修复功能，加剧神经损伤。 -
神经病理损伤
异常蛋白质的毒性作用导致中枢及周围神经广泛损害，尤其是黑质、苍白球内侧、小脑齿状核等区域。病理特征包括神经元变性、胶质细胞增生及核内包涵体形成，最终引发共济失调、肌萎缩、锥体束征等临床表现。 -
遗传早现现象
患者CAG重复数与发病年龄呈负相关，重复数越高，起病越早且进展越快。体细胞镶嵌现象（不同组织CAG重复数差异）可能影响疾病表现和严重性。
MJD的形成是基因突变（CAG重复扩展）导致毒性蛋白聚集，进而引发神经元损伤和功能退化的结果。
