混合性结缔组织病的表现多样，可累及多个系统，具体如下：
- 皮肤：几乎每例患者均有皮肤受累。常见的有雷诺现象，表现为手指接触冷水后间歇性发白、变紫、发红，最后恢复正常颜色，且常为早期症状。还可见手指肿胀，后期可呈 “腊肠样”，皮肤增厚绷紧。可有狼疮样皮疹如颧部红斑或盘状红斑、光敏感现象、皮肤色素沉着或减退、手和面部血管扩张、眼睑皮肤紫色样变等。
- 关节：多数患者有关节疼痛，可表现为单关节、寡关节或对称性多关节受累，部分患者会出现关节侵蚀性改变，常见于腕关节、掌指关节、近端指间关节，但关节畸形进展较缓慢。腱鞘炎引起手屈肌活动受限较突出，皮下结节较少见。
- 肌肉：50% - 70% 患者病程中出现肌肉病变，表现为近端肌肉有压痛和无力，骨盆带肌肉受累多见。血清肌酸磷酸激酶和醛缩酶升高，肌电图显示肌炎改变，活检见肌纤维变性，间质和血管周围有浆细胞、淋巴细胞浸润。
- 胃肠道：胃肠道受累见于 66% - 74% 患者，食管症状最为常见，如烧心感、吞咽困难，也可出现反流性食管炎引起的溃疡和狭窄。小肠功能受损引起消化不良和结肠憩室也可见到。
- 肺：85% 的患者有肺部受累的证据，多数无明显症状。严重时可出现咯血、劳力性呼吸困难、胸痛等。常见的肺部病变包括弥散功能障碍、肺间质纤维化、肺动脉高压，还可出现胸膜炎、膈肌功能障碍等。
- 心脏：心脏侵犯最常见的表现为心包炎，偶见心包填塞引起死亡。二尖瓣脱垂也较常见，部分患者会出现心肌侵犯，早期无症状，后期可发展为右心室肥厚、心功能不全，还可出现心律失常、传导阻滞等。
- 肾：肾脏损害见于 5% - 36% 的患者，肾活检可见多种病理类型，如膜性肾病、系膜性肾小球肾炎、增生性肾小球肾炎等。患者多表现为肾病综合征，可发生肾性高血压甚至高血压危象。
- 神经系统：中枢神经侵犯不常见，三叉神经病变最常见，也可出现血管性偏头痛、无菌性脑膜炎、器质性脑病、癫痫和外周神经病变等。
- 血液系统：3/4 的患者有贫血、白细胞减少，特别是淋巴细胞减少，血小板减少虽不常见，但有时可导致死亡，个别患者出现血栓性血小板减少性紫癜。
部分患者还可能出现发热、淋巴结肿大等全身症状。混合性结缔组织病的表现复杂多样，不同患者的症状表现可能不尽相同，且症状可能会在数年内逐渐发生，这给诊断带来了一定的复杂性。
