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遗传性基因突变
MJD由位于染色体14q32.1区的MJD1基因突变引起,该基因第3外显子末端存在一段不稳定的CAG三核苷酸重复序列。正常情况下,CAG拷贝数为14-47,而患者因扩展突变导致拷贝数增至60-84。这种重复序列的扩增使基因产物ataxin-3(多聚谷氨酰胺链)异常延长,可能通过蛋白质毒性作用损害神经系统。 -
病理机制
突变的ataxin-3蛋白可在神经元内形成核内包涵体(NII),导致神经元死亡。ataxin-3与DNA修复蛋白(如HHR23)的异常相互作用可能干扰核苷酸切除修复功能,进一步加重神经损伤。 -
临床表现差异
CAG重复数与发病年龄呈负相关(重复数越高,发病越早),但与症状严重程度无直接关联。部分患者存在体细胞镶嵌现象(不同组织CAG重复数差异),可能影响疾病进展。
MJD的核心病因是MJD1基因CAG重复序列异常扩增,导致毒性蛋白积累和神经元功能障碍。