Machado-Joseph病病因

  1. ​遗传性基因突变​
    MJD由位于染色体14q32.1区的​​MJD1基因​​突变引起,该基因第3外显子末端存在一段不稳定的​​CAG三核苷酸重复序列​​。正常情况下,CAG拷贝数为14-47,而患者因扩展突变导致拷贝数增至60-84。这种重复序列的扩增使基因产物​​ataxin-3​​(多聚谷氨酰胺链)异常延长,可能通过蛋白质毒性作用损害神经系统。

  2. ​病理机制​
    突变的ataxin-3蛋白可在神经元内形成​​核内包涵体​​(NII),导致神经元死亡。ataxin-3与DNA修复蛋白(如HHR23)的异常相互作用可能干扰核苷酸切除修复功能,进一步加重神经损伤。

  3. ​临床表现差异​
    CAG重复数与发病年龄呈负相关(重复数越高,发病越早),但与症状严重程度无直接关联。部分患者存在​​体细胞镶嵌现象​​(不同组织CAG重复数差异),可能影响疾病进展。

MJD的核心病因是​​MJD1基因CAG重复序列异常扩增​​,导致毒性蛋白积累和神经元功能障碍。

提示:本内容不能代替面诊,如有不适请尽快就医。
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