小儿肺泡性蛋白沉积症的病因尚未完全明确，目前认为与以下因素有关：
- 遗传因素：先天性肺泡性蛋白沉积症是常染色体隐性遗传，与肺泡表面活性蛋白基因突变有关，如肺泡表面活性蛋白 B 缺乏等，可导致肺泡表面活性物质代谢异常，使其在肺泡腔内沉积。
- 自身免疫因素：特发性肺泡蛋白沉积症属于自身免疫性疾病。患者体内产生抗粒巨噬细胞集落刺激因子自身免疫性抗体，抑制了巨噬细胞生成粒巨噬细胞集落刺激因子的功能活性，进而影响肺泡巨噬细胞对肺泡表面蛋白的清除，导致肺泡表面活性物质在肺泡内堆积。
- 继发因素：多种疾病或因素可继发肺泡蛋白沉积症，如粉尘吸入（矽尘、铝粉等），可能影响肺泡表面活性物质的代谢；免疫功能异常（如婴幼儿免疫系统发育不完善）、酗酒、微生物感染（HIV、巨细胞病毒、非典型分枝杆菌、结核菌、肺孢子菌、奴卡菌等）、某些恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤）、Fanconi 贫血、IgG 免疫球蛋白病等，这些情况可能导致肺泡表面活性物质的清除或生成障碍，引发疾病。
- 环境因素：长期接触二手烟、煤烟以及杀虫剂等有害化学物质，可能会导致肺泡表面活性物质的清除或生成障碍。母亲孕期接触化学物质，亦可能诱发基因突变，导致肺泡巨噬细胞功能缺陷，从而引起小儿肺泡性蛋白沉积症。
