坐骨神经痛发病机制主要为神经根以及感觉神经节受压迫，也可能是局部的炎症因子刺激导致。
首先常见于脊柱的疾病，比如腰椎间盘突出症、腰椎管狭窄、骨质增生等刺激压迫到坐骨神经，引起坐骨神经的放射性疼痛，这种疼痛在临床上比较常见，一般在90%以上。
其次是非脊柱病变，比如坐骨神经炎、各类感染性疾病、呼吸道感染等影响感染到坐骨神经，导致坐骨神经疼痛的现象。
另外，梨状肌综合征可以刺激压迫到坐骨神经导致疼痛，创伤引起的坐骨神经损伤也是引起坐骨神经痛的重要原因。
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