肝性脊髓病的形成原因目前尚未完全明确，一般认为是多种因素共同作用的结果，主要包括以下几个方面：

• 慢性中毒：慢性肝病时肝脏对有毒物质的灭活能力下降，门体及自体分流后，大量有毒物质绕过肝脏解毒直接进入血液循环，使血氨、硫醇、尿素及部分重金属等毒性物质在体内聚集。这些毒性物质透过血脑屏障，干扰神经细胞的电活动及能量代谢，导致脊髓对氧利用障碍，继而发生脱髓鞘病变，引发肝性脊髓病。
• 营养缺乏：肝脏功能不全及门体分流造成物质吸收和合成障碍，使体内缺乏对脊髓神经有保护和营养作用的必需物质，如维生素、磷脂等，特别是 B 族维生素缺乏，可引起脊髓神经损害。血氨升高可导致巨型锥体神经元细胞变性，引起皮质脊髓束损伤、神经递质合成障碍，使远离神经元胞体的脊髓神经营养缺乏，致使脊髓变性和脱髓鞘病变。
• 免疫损伤：病毒的直接感染和复制可引发肝外脊髓病的细胞免疫应答，造成免疫损伤。大量的乙肝病毒表面抗原释放入血，形成可溶性免疫复合物在神经系统广泛沉积，当补体被激活或引起结节性多动脉炎时，也可以导致脊髓神经损伤。
• 血流动力学改变：长时间的门静脉高压可导致血流动力学改变，使胸、腰段的椎静脉丛淤血。门体静脉分流后，胸腰段的脊髓发生慢性缺血、缺氧及营养代谢障碍，最终发生变性坏死。